Crash: Mind over Mutant retorna as grandes aventuras do marsupial favorito de todos os tempos, Crash! Em Mind over Mutant você toma o controle sobre grandes titãs e grandes mutantes que te auxiliam em combates e em Puzzles especiais. Apesar do game não fazer parte da cronologia principal, ele é um ótimo jogo para se divertir.
Os acontecimentos em Mind over Mutant são uma continuação direta de Crash of the Titans, em que nosso protagonista se vê em apuros após um colapso do maligno Dr. Neo Cortex, que faz uma grande mutação em criaturas hostís, as transformando em grandes monstros destrutivos. Porém com sua ajuda Crash poderá dominá-los e derrotar o Cortex com sua própria arma.