Uma equipe de membros do STARS (Special Tactics And Rescue Squad) é chamada para investigar uma série de assassinatos perto de Raccoon City. Enquanto vasculhavam a floresta perto da cidade, a equipe é atacada por cães sanguinários e eles têm que recuar para uma mansão próxima.
O jogador escolhe entre Jill Valentine ou Chris Redfield e começa a explorar a mansão. Logo fica bem claro que não é uma mansão qualquer, mas um lugar infernal onde os mortos-vivos andam pelos corredores, e outros horrores espreitam na escuridão, esperando para comer algumas cabeças. Enquanto resolve quebra-cabeças, coleta chaves e atira em monstros, o jogador tem que desvendar o mistério por trás desta mansão e, se possível, sair vivo.
Exclusivo da versão SEGA Saturn, há um modo bônus, o Modo Batalha, onde, com munição limitada e sob a ameaça de tempo limitado, o jogador deve sobreviver a uma série de salas cheias de monstros.