Eternal Darkness: Sanity's Requiem é um épico de suspense psicológico estrelando as aventuras de doze personagens que se estendem pelo mundo e por dois milênios. Desde tempos imemoriais, as forças do mal do além têm tentado se manifestar em nosso mundo, e é somente por meio das ações desses heróis esquecidos que o mundo foi salvo de ser invadido. Os capítulos acontecem na Roma Antiga, Pérsia, Oriente Médio e na moderna Rhode Island. Ao longo do jogo, os protagonistas terão acesso a várias armas apropriadas para sua época, desde espada bastarda e gládio até pistola de pederneira e espingarda.
O jogo apresenta um sistema de Magick envolvido, que permite que diferentes magias sejam criadas por meio da combinação de runas. Essas magias podem atacar inimigos, dissipar ilusões e curar tanto o corpo quanto os itens.
Eternal Darkness: Sanity's Requiem também tem um recurso exclusivo chamado Sanity. Se um inimigo vê um personagem, seu medidor de Sanity cai. Quando a Sanity fica baixa, alucinações começam a atormentar o personagem. Paredes sangram, vozes sussurram do nada, a câmera fica desorientada. A Sanity pode ser restaurada ao dar um golpe final em um inimigo moribundo, ou com magias ou alguns itens. Além disso, os personagens também têm medidores de saúde e mana.