Hellblade: Senua's Sacrifice inspira-se na mitologia celta e nórdica para contar a história de Senua, uma jovem e guerreira celta. O jogo mistura sequências de ação hack-and-slash com resolução de quebra-cabeças baseadas no ambiente e sequências de histórias em igual medida. Ela sofre de psicose, o que a faz ouvir vozes, ver ilusões e muitas vezes viver com medo constante. Ao lado de sua doença mental há também uma escuridão que a assombra, uma fonte de poder, mas também algo que afeta e é compartilhado por familiares como seu pai e sua mãe, e seu amante Dillion.
Quase todos os elementos do jogo e a forma como a história é contada estão ligados aos efeitos da psicose, que foi pesquisada e implementada no jogo com o apoio de profissionais de psiquiatria e de pessoas que sofreram de psicose. Ao lado de diferentes vozes que narram e pregam peças em sua mente, Senua está constantemente cercada por diferentes vozes conversando entre si usando diferentes posicionamentos com gravação de áudio binaural. Eles também fornecem avisos durante as lutas, por exemplo, para anunciar um golpe fora de vista. A luta ocorre apenas em locais fixos contra um ou vários inimigos. Senua usa dois tipos de ataque, leve e pesado, que podem ser combinados em combos. Há uma ação para bloquear e esquivar, bem como um ataque de foco curto que carrega gradualmente e retarda brevemente o tempo, permitindo que ela cause muitos danos. A corrida pode ser feita para se aproximar rapidamente e lançar ataques adicionais. Devido à visão do ombro perto da câmera, muitas táticas de combate são baseadas no posicionamento e na troca rápida entre alvos, opcionalmente travando neles.
Muitos dos ambientes contêm quebra-cabeças que precisam ser resolvidos. Existem portões que exigem que as runas sejam localizadas encontrando suas formas no ambiente, sensação vivenciada por alguns pacientes quando a vida real se transforma em um quebra-cabeça com regras e padrões. Existem também ilusões que afetam permanentemente o ambiente, por exemplo, ao alinhar a visão de Senua para posicionar peças soltas como uma ponte. Outros elementos incluem luz e escuridão e portais com ilusões. Opcionalmente, runas adicionais podem ser localizadas para ouvir histórias da mitologia nórdica.
O jogo é sem complicações. Os inimigos atingidos mostram danos em seus corpos e compostura, bem como no estilo de luta afetado. O mesmo se aplica a Senua. Ela pode ser derrubada algumas vezes antes de morrer. O jogo incorpora um sistema de podridão que cresce lentamente em seu braço a cada morte. O jogo avisa ao jogador que assim que a podridão atingir sua cabeça, os resultados serão permanentes.