Situado no ano de 1939, professor Jones e o Staff of Kings seguem o arqueólogo em mais uma jornada de aventuras pelo mundo. Indo de São Francisco às selvas luxuriantes do Panamá, Indy deve usar seu chicote, punhos e inteligência para lutar contra uma oposição implacável enquanto luta com seu inimigo, Magnus Voller, numa corrida por uma relíquia de proporções bíblicas, o Cajado de Moisés.
O jogo é mais uma missão que te leva ao redor do mundo em várias missões, lutando contra Nazistas, caçadores panamenhos e tentando encontrar artefatos que irão destravar outras possíveis coisas para se pegar e fazer. O cenário é 1939 e Indy tem várias armas a sua disposição, além de combates corpo a corpo, professor ainda tem seu fiel chicote para mais uma aventura.