Depois de anos de especulação entre os fãs sobre "quem é o melhor", Mario e Sonic finalmente se encontram para ver quem é o melhor!
Situado nas Olimpíadas de Pequim 2008, Mario, Luigi, Peach e amigos enfrentam Sonic, Tails, Knuckles e seu grupo em uma competição esportiva por vários eventos olímpicos. Entre os participantes, os jogadores podem até incluir seus Miis personalizados de seu sistema Wii. Cada personagem tem diferentes conjuntos de atributos; esses atributos dão a certos personagens uma ligeira vantagem sobre outros em eventos específicos. Por exemplo, Sonic geralmente é melhor em correr do que outros personagens. No entanto, é possível vencê-lo com qualquer um.
A jogabilidade é semelhante ao Wii Sports , pois há vários minijogos estilo arcade em que os jogadores podem competir contra até três amigos. Entre os eventos estão: tiro ao prato, esgrima, corrida de 100m e 400m, natação, ginástica, remo, arco e flecha, tênis de mesa e muitos outros que são desbloqueados durante o jogo, à medida que os atletas do vídeo ganham medalhas, distintivos e coroas. Mario & Sonic at the Olympic Games usa o Wii Remote (e Nunchuk para certos eventos) que pode imitar aproximadamente os vários movimentos físicos dos jogos.
Os jogadores podem postar seus melhores recordes e tempos online por meio da conexão Wi-Fi para ver como se saem em relação a outros jogadores.