Em Medal of Honor: Vanguard, os jogadores jogam como o Cabo Frank Keegan da 82ª Divisão Aerotransportada durante a Segunda Guerra Mundial. Ele foi lançado atrás das linhas inimigas e precisa completar várias missões na Itália, França, Holanda e Alemanha. Ele luta ao lado de colegas de IA para libertar a Europa.
Durante essas missões, armas antiaéreas precisam ser explodidas, soldados companheiros precisam ser resgatados e tanques inimigos precisam ser eliminados usando bazucas. Os jogadores podem personalizar suas armas adicionando uma mira ou um tambor de munição maior. Semelhante a Medal of Honor: Airborne , durante certas missões, os jogadores saltam de paraquedas no campo de batalha e podem escolher de qual local inicial completar a missão. Não há jogabilidade baseada em veículos nesta versão.
Junto com a campanha single-player, há também 5 modos multijogador de tela dividida para até 4 jogadores: Deathmatch, Team Deathmatch, Capture the Flag, King of the Hill e Scavenger Hunt. Nenhuma jogabilidade online é suportada.