Situado entre Super Metroid e Metroid Fusion, Other M oferece acesso à história, pensamentos e interações da heroína Samus Aran. Depois de acordar em uma instalação da Federação Galáctica, Samus Aran parte para o espaço e capta um sinal de socorro de um navio abandonado conhecido como "Navio de Garrafa". Cabe a heroína entrar em ação e salvar o destino de todos mais uma vez.
O jogo deu um foco significativo ao enredo e caracterização, com amplo uso de cinemática em suas cenas. A jogabilidade regular apresenta uma perspectiva de terceira pessoa, onde os jogadores seguram o Wii Remote na horizontal. Samus pode pular, disparar o canhão do braço e se transformar em uma bola de metamorfose, que pode rolar em passagens estreitas e lançar bombas de energia.