Spider-Man é baseado nas aventuras do personagem da Marvel Comics, e também é vagamente baseado no filme de mesmo nome lançado em 2002, como no filme o jogo mostra o começo da aventura de Peter Parker, com a famosa cena dele sendo picado por uma aranha geneticamente modificada, o que dá a ele poderes de um aranha, que ele utiliza para se tornar o Homem Aranha.
O jogo conta com diversas missões em locais fechados e abertos, em que o objetivo pode variar entre seguir inimigos, derrotar alguns bandidos ou travar grandes lutas contra vilões icônicos que aparecem nos quadrinhos como o Duende Verde, Abutre e Shocker. O game apresenta também um mundo aberto relativamente grande para ser explorado a fim de encontrar missões secundárias.