Vários anos após sua última aventura, o aposentado caçador de tesouros, Nathan Drake, é forçado a voltar para o mundo dos ladrões. Agora com sua vida pessoal em jogo, Drake embarca em uma jornada pelo mundo em busca de uma conspiração histórica por trás de um famoso tesouro pirata. Sua maior aventura testará seus limites físicos, sua determinação e, finalmente, o que ele está disposto a sacrificar para salvar quem ama.
Uncharted 4: A Thief's End é também um jogo de tiro com mecanismos de cobertura, em que o jogador controla Nathan Drake, o protagonista da série. Apesar de existirem várias mudanças na jogabilidade comparativamente aos anteriores jogos, a principal está relacionada com a forma como Drake se move e interage com o ambiente, sendo que os aspectos e técnicas de infiltração foram melhorados em relação aos antecessores.