Os mutantes da Irmandade e os X-Men tentam esquecer suas diferenças desde que um inimigo em comum apareceu: o temido Apocalipse. Seu plano envolve sequestrar mutantes e, com a ajuda do geneticista maluco Sr. Sinistro, extrair seus poderes e usá-los para se tornar ainda mais poderoso. Inicialmente, os heróis precisam resgatar o Professor X, que caiu nas garras do inimigo. No entanto, quando Apocalipse sequestra Mercúrio, filho de Magneto, o líder da Irmandade está mais determinado do que nunca a se unir a seus antigos inimigos e deter os planos malignos de Apocalipse.
X-Men: Legends II - Rise of Apocalypse é um RPG de ação e uma sequência de X-Men Legends . O jogador controla um grupo de quatro personagens, embora apenas um de cada vez possa ser controlado diretamente. Além de trocar os personagens para fins de combate, o jogador muitas vezes é obrigado a fazê-lo, porque algumas das tarefas no jogo exigem as habilidades específicas de um determinado mutante. Por exemplo, Iceman pode apagar o fogo, Magneto pode gerar uma ponte de metal sobre uma lacuna, etc. A maior parte do tempo, no entanto, é gasto em combate, coletando itens e adquirindo pontos de experiência. Ao contrário do primeiro jogo, os itens derrubados pelos inimigos são aleatórios. O personagem irá subir de nível, ficar mais forte e aprender novas habilidades. O jogador pode optar por alocar todos os pontos de experiência e habilidade manualmente.
Cada personagem possui diversas habilidades diferentes baseadas em seus poderes mutantes. Entre elas, estão combate corpo a corpo, impulso, projétil, armadilhas e outras. Cada personagem também pode aprender super habilidades poderosas: por exemplo, Ciclope tem um ataque de super raio que pode atingir vários alvos; Wolverine tem um ataque giratório que causa dano pesado; Magneto tem um ataque metálico, que destrói tudo à vista manipulando objetos metálicos no ambiente, etc.
A novidade da sequência é o multijogador online com modos cooperativo e seis competitivos. Quatro jogadores podem jogar em um único console conectando controles adicionais a qualquer momento.