Metroid Fusion é a sequência direta de Super Metroid de 1994 . O jogo começa quando Samus Aran é enviado de volta ao planeta SR388 para ajudar uma equipe de investigação do Biologic Space Labs. Enquanto está na superfície do planeta, Samus é infectada por um parasita até então desconhecido, conhecido como X. O parasita X quase mata Samus, mas felizmente ela é salva por uma vacina feita a partir do Metroid que ela salvou em Zebes. Pouco depois, uma explosão abala os Laboratórios Espaciais Biológicos. Agora Samus deve investigar os Laboratórios Espaciais, que orbitam o SR388.
Este jogo é semelhante, em termos de jogabilidade e estrutura, aos clássicos jogos Metroid de rolagem lateral. O jogo consiste em um grande ambiente interconectado. À medida que Samus aprende uma variedade de novos movimentos e armas, ela é capaz de explorar novas áreas do Laboratório Espacial e desvendar os segredos do parasita X.