Em Pokémon Colosseum tudo começa no continente de Orre, uma região desértica e devastada pelo crime. O menino Wes junto de seus pokémons Espeon e Umbreon, acabam explodindo a entrada de um prédio de uma organização criminosa conhecida como Team Snagem, que estavam roubando Pokémons com uma máquina denominada de Snag Machine.
A jogabilidade traz um conceito diferenciado na série e muito mais aprimorado, se comparado aos seus antecessores. As batalhas são feitas em estádios lotados como forma de competições, apesar da exploração pelo mapa também ser possível.