Mesmo que Chris Redfield e Jill Valentine tenham sido capazes de destruir os mortos-vivos da empresa Umbrella no Resident Evil original, os experimentos da Umbrella com o T-Virus continuaram sem impedimentos. Claire Redfield, a irmã mais nova de Chris, e Leon S. Kennedy, um policial novato em seu primeiro dia de trabalho, chegam na pacata cidade de Raccoon, no centro-oeste, apenas para descobrir o porquê a cidade está em ruínas.
Embora Claire e Leon se juntem, eles logo são separados e presos dentro da cidade por um acidente de carro. Buscando refúgio dentro da delegacia de Raccoon, cada personagem deve encontrar uma maneira de escapar do pesadelo enquanto resolve o mistério do que aconteceu com Raccoon City. Além da população zumbi, Claire e Leon também terão que lidar com uma variedade de mutantes.
