Manhunt 2 traz as mesmas mecânicas de jogo de seu antecessor, porém,são transferidas para um novo local, o Dixmor Insane Asylum, onde a equipe prefere espancar os pacientes e fazer experimentos com eles, em vez de oferecer tratamento para sua doença. Um dia, uma queda de energia permite que os pacientes se revoltem e tragam o caos ao asilo. O jogador tem a chance de desempenhar dois papéis: como o Dr. Daniel Lamb e Leo Kasper. Embora o início seja definido dentro do asilo, a ação logo se desloca para outros locais.
As mecânicas do jogo são em grande parte furtivas, enquanto níveis posteriores oferecem mais ação e tiro em terceira pessoa quando mais armas se tornam disponíveis. O game utiliza um sistema furtivo, no qual os jogadores podem jogar objetos para distrair os inimigos, para se esconder, atacar ou fugir. Um rápido mini game precisa ser realizado, se não for concluído a tempo, a localização do personagem será revelada.
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